Медицинское оборудование, медицинская техника

Поставить закладку Сделать стартовой О проекте Помощь
MyMed.su | вся медицина России и стран СНГ
расширенный поиск

Современные возможности нейропротекции при острых нарушениях мозгового кровообращения и черепно-мозговой травме. Обзор литературы.

Версия для печати

Резюме

  Обзор литературы представляет собой анализ проблемы предотвращения и лечения вторичного повреждения головного мозга после инсульта и черепно-мозговой травмы. Гиперактивность системы NMDA-рецепторов, оксидативный стресс, также как и продукция про-воспалительных цитокинов глиальными клетками являются основными патогенетическими направлениями формирования отека мозга и индуцирования процессов апоптоза нейронов. В обзоре рассматриваются самые разные лечебные стратегии, включая блокаду NMDA рецепторов, применение ингибиторов моноаминоокисидазы, антивоспалительной терапии, нейротрофинов и прямых блокаторов апоптоза.

Ключевые слова: Нарушение мозгового кровообращения, черепно-мозговая травма, защита мозга.



  Несмотря на достижения последних лет в области интенсивной терапии, неврологии и фармакологии летальность от острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) остается крайне высокой. По данным литературы, частота летальных исходов при ишемическом инсульте (ИИ) варьирует от 12 до 37 %, при кровоизлиянии в мозг (КМ) - от 52 до 82 %, при субарахноидальном кровоизлиянии (САК) - от 32 до 64 % (2). Сложность лечения ОНМК заключается в том, что лишь для очень небольшого количества вмешательств достоверно доказано влияние на исход заболевания и летальность. Так, при ИИ множество средств используется в повседневной практике, исходя из убеждения, что они эффективны, однако эффект ни одного из них не доказан в рандомизированных контролируемых испытаниях (4).

  В настоящее время все мероприятия по лечению больных с ОНМК принято разделять на недифференцированную терапию - методы интенсивной терапии, применяемые при любом типе инсульта согласно современным требованиям (такие, как обеспечение проходимости дыхательных путей, проведение искусственной или вспомогательной вентиляции легких, обеспечение потребности в жидкости и электролитах, адекватное питание, при необходимости - через назогастральный зонд, и т.д.), и дифференцированную терапию, проводимую после точной верификации типа ОНМК: ИИ, КМ или САК. Специфическая (дифференцированая) терапия отдельных видов ОНМК разработана в меньшей степени и значительно различается не только в различных странах, но и в отдельных лечебных учреждениях. При этом назначающий её врач основывается не столько на научно обоснованных фактах, сколько на своем опыте или традициях, существующих в той или иной клинике.

  Помимо хирургических методов лечения, специфическая интенсивная терапия САК и КМ складывается из нескольких компонентов. Во-первых, это мероприятия, направленные на профилактику повторных эпизодов кровоизлияния. Во-вторых, борьба с отеком - набуханием головного мозга, предупреждение дислокации и вклинения мозговых структур. В-третьих, профилактика и лечение вторичного ишемического повреждения головного мозга. Первое направление, несомненно, играет большую роль в интенсивной терапии, однако, при достаточно массивной геморрагии достаточно часто тяжесть поражения головного мозга такова, что уже после первого и, часто, единственного эпизода кровоизлияния развивается глубокая кома, нарушаются витальные функции организма и следует смерть пациента. Таким образом, даже самые эффективные методы профилактики повторных кровоизлияний недостаточны для проведения успешной интенсивной терапии у данного контингента больных. С другой стороны, нет убедительных доказательств того, что традиционно применяемые для борьбы с отеком мозга мероприятия увеличивают выживаемость пациентов с КМ и САК, хотя и уменьшают внутричерепную гипертензию. Результаты применения в клинике гипервентиляции, осмодиуретиков, кортикостероидов и барбитуратов неубедительные (6).

  Есть основания полагать, что перспективным направлением интенсивной терапии при КМ, САК и тяжелой черепно - мозговой травме станет нейропротекция, под которой подразумевается профилактика и терапия вторичного поражения головного мозга, а именно - защита нейронов от повреждения, обусловленного действием таких агрессивных факторов, как ишемия, инфлюкс кальция, нейротоксичные субстанции (цитокины, свободные радикалы и т.д.). В патофизиологической цепочке от момента воздействия повреждающего фактора до необратимой гибели клеток существует множество точек для эффективного фармакологического вмешательства. Особенно активно изучаются эти препараты при ишемическом инсульте. Так, при исследованиях на животных многие нейропротективные препараты уменьшают объем инфаркта мозга при их назначении до или после ишемического инсульта (85). Фактор ишемии действует и при геморрагическом характере инсульта (при САК и КМ). Это обусловлено, во-первых, развитием вторичного вазоспазма. Кроме того, по данным позитронной эмиссионной томографии, у больных с внутримозговым кровоизлиянием в ткани мозга, окружающей гематому, выявляется снижение мозгового кровотока и метаболизма при отсутствии существенного уменьшения экстракции кислорода из крови. Предполагается, что снижение кровотока и метаболизма вызвано не ишемией, а действием токсичных продуктов распада крови и (или) механическим сдавлением тканей мозга. Создано и испытывается большое количество нейропротекторных препаратов, действующих на разные звенья биохимического каскада, ведущего к апоптозу нейронов. Основные направления нейропротекции следующие:

1) Борьба с вторичным вазоспазмом и повреждающим действием избытка кальция с помощью блокаторов кальциевых каналов;
2) Снижение образования свободных радикалов и последствий "оксидантного стресса";
3) Использование антагонистов возбуждающих аминокислот (глутамата);
4) Использование препаратов нейротрофического действия;
5) Воздействие на глиальные клетки и блокада локальной воспалительной реакции на уровне ЦНС;
6) Профилактика и блокада апоптоза нейронов и нейроглии

  Для борьбы с вторичной ишемией мозга уже в течение ряда лет используют антагонисты кальция (АК), в частности, нимодипин ("Нимотоп"). АК угнетают сократительные свойства клеток гладкой мускулатуры, особенно мозговых артерий. Кроме того, АК могут предохранять нейроны от повреждающего действия избытка кальция при ишемии (35). К настоящему времени выполнено много исследований, посвященных применению антагонистов кальция при САК различной этиологии. Многоцентровое исследование в Канаде включало только пациентов с клиническим неврологическим дефицитом и выявило существенно лучший исход у пациентов, которых лечили нимодипином per os (61). Авторитетное исследование нимодипина было проведено в Великобритании: 554 пациента были рандомизированы между плацебо и нимодипином, назначаемым внутрь (или через назогастральный зонд в измельченном виде) на протяжении 21 дня. В результате отмечено существенное снижение количества неудовлетворительных исходов (смерть, вегетативный статус или тяжелая инвалидизация) с 33% до 20% (63). В обзоре (30), включившем в себя 11 исследований АК при САК, связанном с разрывом аневризмы с общим количеством 2804 пациента, также показано позитивное влияние АК на исход заболевания: существенно снижалось количество случаев смерти и тяжелой инвалидизации. При этом в 8 исследованиях использовался нимодипин, в 2 - никардипин, в 1 - АТ877. Не получено статистически достоверного влияния только в отношении снижения случаев смерти. Также авторами отмечалось, что достоверные результаты наблюдались только при лечении нимодипином per os, использование никардипина и АТ877 не привело к статистически значимому результату. Есть основания предполагать, что эффект от лечения нимодипином обусловлен не столько уменьшением вазоспазма, сколько протективным действием на нейроны, так как в нескольких испытаниях нимодипина не было обнаружено разницы между группами лечения и контроля в отношении частоты сужения артерий при повторной ангиографии (61, 62, 63). Другой АК, никардипин, вводимый внутривенно, не оказал влияния на исход заболевания (37), несмотря на статистически значимое уменьшение частоты эпизодов отсроченной ишемии мозга и уменьшение частоты вазоспазма по данным ангиографии или транскраниальной допплерографии (35, 36). Эффективность АК отмечена и при САК травматической этиологии: показано, что АК улучшают прогноз (в плане уменьшения смертности и случаев серьезной нетрудоспособности) на протяжении 3 месяцев после тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), и наиболее значительно - в подгруппе пациентов с травматическим САК (42). Есть также сообщения о попытках воздействовать на вазоспазм с помощью папаверина (56) и сульфата магния (14), но каких-либо убедительных данных по этому поводу еще не получено.

  Свободные радикалы могут образовываться в ходе мозгового повреждения при освобождении железа из депо ферритина в поврежденных (ишемизированных) клетках мозга (23). Спинномозговая жидкость имеет низкую концентрацию ферритин-связывающих белков, поэтому большая часть высвобождающегося железа остается несвязанной и катализирует образование гидроксильного (ОН-) и других групп радикалов, индуцируя процесс перекисного окисления липидов, ведущий к повреждению белков, нуклеиновых кислот и липидов. В связи с этим в терапии повреждения головного мозга, обусловленного ИИ, КМ, САК или ЧМТ, нашли широкое применение антиоксиданты, "чистильщики" ("скавенджеры") свободных радикалов и препараты, разрушающие перекиси (с сульфидными и тиоловыми группами: унитиол, тиосульфат натрия). Уже в течение длительного времени в нашей стране традиционно включаются в комплексную терапию ОНМК и ЧМТ такие антиоксиданты, как токоферол (витамин Е), аскорбиновая кислота (витамин С), унитиол, однако, на данный момент нет убедительных данных, свидетельствующих о клинической эффективности этих препаратов. В настоящее время к потенциальным нейропротекторам при повреждении головного мозга относят также супероксиддисмутазу, каталазу, глутатион, хелаты железа. Эффект этих препаратов на уменьшение инфаркта мозга показан в экспериментах, однако требуются дальнейшие их контролируемые испытания в клинике (7). Известны экспериментальные работы, посвященные изучению препарата с двойным механизмом действия, совмещающего свойства "уборщика" свободных радикалов и блокатора натриевых каналов - АМ-36. В эксперименте нейротоксичность и апоптоз, вызванные вератидином, на 50% ингибировались антиоксидантами (U74500A и U83836E) и на 30% блокатором натриевых каналов дибукаином, в сравнении с ними АМ-36 полностью тормозит вератидин-обусловленную нейротоксичность и дозозависимо тормозит апоптоз (17). На стадии клинических испытаний находится препарат никаравен (nicaraven), обладающий вышеназванным механизмом действия. Активно исследуется способность никаравена уменьшать вазоспазм, обусловленный субарахноидальным кровоизлиянием, что предположительно обусловлено именно свойствами "уборщика" свободных радикалов (55).

  В терапии САК используется также нейропротектор тирилазад (tirilazad mezylate, фридокс), обладающий свойствами "уборщика" свободных радикалов. В эксперименте, при использовании модели САК у крыс, тирилазад существенно уменьшал вторичные геморрагии после сочетанного воздействия травмы и гипоксии (77). Ранее клинические исследования показали, что тирилазад может быть эффективен при лечении аневризматического САК, профилактируя отсроченную ишемию мозга вследствие вазоспазма, причем этот эффект наблюдается у мужчин (43, 84). Исследование, проведенное на 1023 пациентах в клиниках Европы, Австралии, Новой Зеландии и Северной Америки, показало драматическое уменьшение летальности среди мужчин в течение 10 дней после САК: 27% умерших в группе плацебо и 3% в группе леченных тирилазадом в дозе 6 мг/кг/сутки (84). В то же время даже высокие дозы - 15 мг/кг/сутки тирилазада оказались неэффективными у женщин в исследовании, охватившем 819 пациенток в 56 клиниках. Не отмечено различия между группами плацебо и вмешательства ни по количеству неблагоприятных исходов, ни по применяемым терапевтическим и хирургическим вмешательствам, за исключением гипердинамической терапии (гипертензия, гиперволемия, гемодилюция), которую пришлось достоверно чаще использовать в группе плацебо. Неврологический исход через 3 месяца был одинаков, несмотря на статистически меньшее число случаев отсроченной ишемии мозга среди получавших тирилазад (43).

  Применение тирилазада при ишемическом инсульте неэффективно: он не уменьшает размера инфаркта мозга за исключением подгруппы мужчин с кортикальными инфарктами (87) и не влияет на летальность при ИИ, даже увеличивая суммарное количество смертей и случаев нетрудоспособности на пятую часть (83). По данным обзора Roberts I (69), тирилазад не снижает также летальность и количество случаев нетрудоспособности при черепно-мозговой травме. Есть данные исследования, в которое включено 1120 пациентов с ЧМТ, что он может быть эффективен в подгруппе мужчин с сопутствующим травматическим САК, никак не влияя на исход в остальных подгруппах (49).

  Таким образом, клиническая эффективность антиоксидантов на данный момент представляется гипотетической, так как нет результатов многоцентровых контролируемых клинических испытаний, которые бы показали снижение летальности при лечении ими.

  Третий путь нейропротекции - прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада с целью коррекции дисбаланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем и активации естественных тормозных процессов. Согласно существующим представлениям, ишемия приводит к истощению АТФ в клетке и массивному инфлюксу кальция вследствие нарушения функции кальциевого насоса, увеличению проницаемости клеточных мембран для ионов кальция и выходу кальция из внутриклеточных депо, что вызывает деполяризацию нервных окончаний и выброс из них возбуждающих нейротрансмиттеров, в частности, глутамата. Глутамат, активируя постсинаптические комплексы рецептор - канал, вызывает приток в клетку ионов Na+, деполяризацию и еще большее поступление Ca2+ через ионные каналы (47). Следствием перегрузки клетки кальцием является ее повреждение, обусловленное активацией фосфолипаз, протеаз и нуклеаз, ведущее, соответственно, к нарушению целостности клеточных мембран, фосфорилирования и синтеза белков и экспрессии генома, лизису структурных белков клетки.

  На основании экспериментальных данных выдвинуто предположение, что свободные радикалы играют значительную роль в патогенезе развития вторичных геморрагий после травмы и гипоксии, но могут не являться ключевыми медиаторами последующей нейродегенерации, наблюдаемой в более поздние сроки (2 недели) после травмы. Тирилазад не влиял на процесс прогрессивной дегенерации коры головного мозга, наблюдаемый после травмы у 6-дневных крыс, зато эффективным оказался рилузол (riluzole) - ингибитор высвобождения глутамата, введенный в пределах 1 часа после травмы. Из этого сделан вывод, что, по-видимому, нейротоксичность, обусловленная глутаматом - ключевой фактор отсроченного повреждения коры. Однако применение тирилазада увеличивало терапевтическое окно, в течение которого рилузол был эффективен (77).

  Свойствами неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов глутамата обладают препараты магния. В эксперименте на крысах показан нейропротекторный эффект магния сульфата: его введение в течение 2 или 6 часов от эмболизации правой среднемозговой артерии уменьшало объем мозгового инфаркта, а при введении в течение 2 часов - улучшало выживаемость животных (88). По данным (7), препараты магния показали свою безопасность и эффективность (снижение 30-дневной летальности на 10% и ранней летальности на 5,7%), по крайней мере, при ишемическом инсульте.

  Выраженные побочные эффекты существенно затрудняют клиническое использование высокоаффинных конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов. Позже было обнаружено, что препараты с низким сродством к NMDA-рецепторам, также как соединения, обладающие специфическим сродством к NR2B субъединице этого рецептора, соответствуют критериям безопасности при назначении людям. Предполагается, что следующие соединения могут показать эффект: противокашлевой препараты декстрометорфан, противопаркинсонические препарату мемантин, амантадин и будипин, противоэпилептический - фелбамат, что, однако, еще не подтверждено клиническими испытаниями (60).

  Другим антагонистом NMDA-рецепторов является кетамин (73). Перспективность его использования для лечения больных с тяжелой ЧМТ и геморрагическим инсультом, сопровождающимися коматозным состоянием, определяется не только способностью блокировать эффекты глутамата, но и в субнаркотических дозах стимулировать ретикулярную формацию головного мозга (73). Использование кетамина у больных с грубо нарушенной или дезинтегративной функцией ствола мозга сопровождалось признаками активации и/или синхронизации стволовых структур и активацией диэнцефальной ретикулярной формации (5). Этот эффект кетамина полезен при терапии коматозных состояний, поскольку стимуляция ретикулярной формации ствола мозга и диэнцефальной области сопровождается активацией нейронов подкорковых центров и коры головного мозга. Что касается антиглутаматного эффекта, показано, что кетамин и его метаболит норкетамин способны неконкурентно блокировать NMDA-рецепторы коры головного мозга и спинного мозга с высокой степенью афинности, причем норкетамин в спинном мозге обладал той же антиноцицептивной активностью, что и кетамин (26, 53, 75).

  Кетамин способен значительно повысить резистентность нейронов к ишемии/аноксии. У животных в эксперименте наблюдали выживание нейронов и восстановление синаптических ответов после 10-30 мин ишемии или 25-40 мин аноксии при блокаде NMDA-рецепторов кетамином, а также 2APH (2-амино-7-фосфогептановой кислотой) и APV (2-амино-5-фосфовалериановой кислотой) (20, 51, 66). Длительное введение субнаркотических доз кетамина имело позитивный эффект при постгерпетической невралгии, что подтверждает перспективность этого препарата в лечении неврологических дисфункций (27).

  Однако, в клиническом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (45), в которое было включено 1804 пациента, не было обнаружено положительного эффекта от лечения антагонистом глицинового места связывания NMDA-рецепторов гавестинелем (gavestinel) при ишемическом инсульте.

  Предложен также другой путь устранения эффекта возбуждающих аминокислот, не связанный с блокадой рецепторов глутамата. Этот путь связан с ингибированием фермента NAALADазы, который осуществляет гидролиз нейропептида NAAG (N-ацетил-аспартил-глутамата) до N-ацетил-аспартата и глутамата. Ингибитор NAALADазы 2-PMPA показал нейропротективный эффект в культуре нейрональных клеток и модели инсульта у крыс после временной окклюзии среднемозговой артерии. Использование 2-PMPA сопровождалось повышением уровня NAAG и снижением уровня глутамата, что способствовало защите нейронов от ишемического повреждения (76).

  Считается, что определенное значение в развитии процессов повреждения ткани мозга имеет недостаточность трофического обеспечения, причем уровень его определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты. При быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофины (факторы роста) ишемия мозга может долго не приводить к инфарктным изменениям, а в случае их развития обеспечивает быстрый регресс неврологического дефицита (7). С другой стороны, было показано, что при ИИ в ликворе увеличивается уровень антител к фактору роста нервов (nerve growth factor - NGF), причем наиболее выраженное увеличение наблюдалось у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания; у этих же больных отмечался рост уровня антител к NGF в периферической крови (8). Нейротрофические факторы обеспечивают дифференцировку и выживание некоторых популяций нейронов в центральной и периферической нервной системе. Фактор роста нервов (NGF) способствует нейропротекции и регенерации нервных клеток. Однако, доставка нейротрофинов в центральную нервную систему (ЦНС) затруднена, т.к. их белковые молекулы не проникают через гематоэнцефалический барьер (72, 78).

  Из препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, в клинической практике используется церебролизин. Однако, доступная литература содержит информацию в основном о применении этого препарата при ИИ, данных же об эффективности этого препарата при КМ и САК нет. Другим препаратом нейротрофического действия является синтетический аналог фрагмента АКТГ гептапептид "Семакс". К наиболее перспективным его свойствам относится способность тормозить глиальную реакцию воспаления, оказывать иммуномодулирующее действие, снижать синтез оксида азота и уменьшать проявления оксидантного стресса (7). Индукция синтеза факторов роста в мозговой ткани может быть достигнута назначением липофильных средств, таких как агонисты бета-рецепторов. Использование бета-агониста кленбутерола повышает синтез фактора роста нервов (NGF) в мозге. Стимуляция бета-адренорецепторов кленбутеролом повышает синтез NGF в культуре клеток ЦНС и ткани мозга крыс. Этот эффект может быть нейтрализован одновременным назначением пропранолола. Кленбутерол защищает нейроны гиппокампа у крыс от эксцитотоксического повреждения. Его защитный эффект зависит от роста синтеза NGF и устраняется антителами к нему. In vivo кленбутерол в модели церебральной ишемии уменьшает объем инфаркта у крыс после окклюзии СМА (72).

  Широко применяемый на практике в российских клиниках пирацетам, по-видимому, не оказывает значимого эффекта на течение заболевания. Так, в мета-анализе (67) влияние лечения пирацетамом на смертность и функциональный исход при ИИ было недостоверным. В исследовании PASS пирацетам достоверно не снижал летальность и не уменьшал степень неврологического дефицита при ИИ, если назначался более чем через 12 часов от начала заболевания и мог оказать положительное действие, будучи назначенным в первые 7 часов. Была отмечена более низкая летальность в группе пациентов, получавших пирацетам, при первичном геморрагическом инсульте (22).

  В последнее время все большее внимание уделяется изучению реакции глиальных клеток на повреждающий фактор (травму, ишемию, кровоизлияние) с развитием дисбаланса цитокинов, локальной (на уровне ЦНС) воспалительной реакции ведущей к повреждению нейронов, гематоэнцефалического барьера и нарушениям микроциркуляции. Роль этих процессов показана для ишемического повреждения мозговой ткани (7, 25, 90), черепно-мозговой травмы (12, 86). Клетки астроглии способны синтезировать такие соединения, как активные формы кислорода и фактор некроза опухолей-альфа (TNF), на них обнаружены рецепторы к фактору активации тромбоцитов (ФАТ), роль которого в медиации повреждения ЦНС доказана Brodie. Изолированные клетки микроглии, являющиеся макрофагами костномозгового происхождения, в ответ на воздействие липополисахарида (ЛПС) или интерлейкина-1 (IL-1) способны секретировать TNF и/или ФАТ, оказывающие выраженное нейротоксическое действие (40). В ответ на стимуляцию IL-1 при внутримозговом кровоизлиянии активированные клетки глии секретируют адгезивные молекулы и лейкоцитарные хемоаттрактанты, что ведет к инфильтрации мозговой ткани полиморфноядерными лейкоцитами. Это подтверждается тем, что гиперэкспрессия рецепторов антагониста IL-1 уменьшает инфильтрацию нервной ткани и выпаженность отека мозга у крыс (50). Лейкоциты, в свою очередь, высвобождают другие интерлейкины (IL-6, TGF-бета1), играя важную роль в развитии постгеморрагической воспалительной реакции. Также повышается уровень С-реактивного протеина в спинномозговой жидкости (81).

  Установлено, что в зависимости от выраженности реакции клеток микроглии, характера пускового стимула и ряда локальных факторов эта реакция может как способствовать защите и репарации нервных клеток, так и становиться основой повреждения мозговой ткани (55). Некоторыми авторами сделано предположение, что именно клетки микроглии начинают каскад событий, ведущих к вторичному поражению ЦНС (19). Так, Aldskogius H указывает на то, что нарушения в гомеостазе ЦНС ведут к локальной активации микроглии, и этот процесс направлен на изоляцию патологического процесса от окружающих интактных тканей. Расположенные вокруг, здоровые или минимально поврежденные нервные клетки, могут повреждаться высокоактивными молекулами, высвобождаемыми активированной микроглией, что имеет место, в частности, при ишемии, рассеяном склерозе, болезни Альцгеймера (10).

  Многие эффекты микроглиальной реакции могут быть приписаны многочисленным веществам, которые клетки глии могут синтезировать и выделять в ответ на различные стимулы (цитокины, провоспалительные субстанции, нейротрансмиттеры, токсины и т.д.). В частности, микроглия может в большом количестве синтезировать простаноиды, образующиеся из арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути, и окись азота (NO), образующуюся из аргинина при помощи NO-синтазы. Существует 2 формы NO-синтазы: кальций-зависимая, регулирующая сократимость гладкой мускулатуры и локальный кровоток, и кальций-независимая (индуцибельная - iNOS), которая активируется при воздействии различных повреждающих факторов - воспалении, инфекции, травме. Ее активация сопровождается нарушением целостности ГЭБ и развитием отека мозга (82). Простаноиды и окись азота имеют много мишеней, воздействуя на которые они могут оказывать как синергичное, так и разнонаправленное действие, играя ключевую роль в регуляции воспаления, иммунного ответа и жизнеспособности клеток. Продукция простаноидов и окиси азота тонко регулируется как эндогенными (цАМФ), так и экзогенными факторами (цитокинами, глюкокортикостероидами, липокортином-1 и др.). Ввиду нейропротекторной роли, приписываемой некоторым простагландинам, и цитотоксичности черезмерного уровня окиси азота или ее дериватов, баланс между простаноидами и уровнем NO может определять направление микроглиальной реакции по нейропротекторному или по нейротоксическому пути (55). Показано, что при тяжелой ЧМТ уровни метаболитов NO - нитратов и нитритов - возрастали в ликворе одновременно с уровнем маркера воспаления - IL-8, максимально через 20-28 часов после травмы (86).

  Системную воспалительную реакцию может потенциировать также действие глутамата, поскольку он способен активировать транскрипционный фактор NF-kB, ответственный за усиление синтеза провоспалительных цитокинов (32).

  Циклооксигеназа (ЦОГ), а именно ее 2-я изоформа (ЦОГ-2), является одним из ключевых ферментов, отвечающих за воспалительную реакцию в ЦНС. Она осуществляет превращение арахидоновой кислоты до простагландинов и тромбоксанов, причем в процессе синтеза образуется большое количество свободных радикалов (41), оказывающих повреждающее действие на клеточные мембраны. Индукция ЦОГ-2 может происходить не только в нейронах, но и в макрофагах (44), астроцитах (59), эндотелиальных клетках (34), что приводит к повреждению ГЭБ. К увеличению экспрессии ЦОГ-2 в клетках всех слоев коры головного мозга ведет фокальная ишемия, причем, этот эффект опосредуется через активацию NMDA-рецепторов и фосфолипазы А2 (ФлА2) (52). ФАТ также индуцирует синтез арахидоновой кислоты и экспрессию ЦОГ-2 в ткани мозга (11, 48). Однако, по-видимому, ФлА2 играет еще большую роль в запуске воспаления, т.к. работает на более раннем, чем ЦОГ, этапе метаболизма арахидоновой кислоты и синтеза медиаторов воспаления. Она гидролизует липиды клеточных мембран и запускает синтез эйкозаноидов, по сути обеспечивая ЦОГ субстратом. Доказано значение ФлА2 в повреждении ЦНС (71, 79). При травме, ишемии/реперфузии головного мозга, болезни Альцгеймера ФлА2 активируется, что сопровождается высвобождением свободных жирных кислот и лизофосфолипидов, включая предшественники ФАТ, а также разрушением таких фосфолипидов, как, например, фосфатидилхолин, являющихся важными структурными компонентами клеточных мембран. Вследствие вышесказанного теоретически обоснованы попытки использования ингибиторов ФлА2 с нейропротекторной целью. Было показано, что мыши с дефицитом ФлА2 устойчивы к нейротоксичности, обусловленной ишемией/реперфузией и токсиновым стрессом (71). У мышей, лишенных гена ФлА2, стимулированные перитонеальные макрофаги не продуцируют ПГЕ2, лейкотриены B4 и С4, а после окклюзии среднемозговой артерии у таких мышей отмечается достоверно меньший размер инфаркта мозга, менее выражены отек мозга и неврологический дефицит (15).

  Castillo J и соавторы изучали взаимосвязь между концентрацией цитокинов и глутамата в крови, тяжестью и отдаленными исходами геморрагического инсульта, объемами первоначального кровоизлияния, отека ткани вокруг внутримозговой гематомы и резидуальной каверны (через 3 месяца). Тяжесть инсульта и концентрация глутамата, но не объем начального кровоизлияния, были независимыми предикторами плохого неврологического исхода. Концентрация TNF-a кореллировала с объемом отека вокруг гематомы, а концентрация глутамата - с объемом резидуальной каверны (18).

  При САК воспалительный ответ тесно связан с увеличением кровотока в церебральных сосудах по данным транскраниальной допплеровской сонографии, а интратекальная секреция TNF-а, IL-1бета, IL-6 значительно выше у больных с неблагоприятным исходом САК (29).

  В связи с накопленными данными о роли воспаления в процессе вторичного повреждения мозговой ткани при ишемии, травме и кровоизлиянии, актуальным является вопрос о возможных путях фармакологической коррекции этой реакции. Нестероидные противовоспалительные средства - индометацин и циклоспорин А - ингибируют воспалительную реакцию в ЦНС, вызванную ишемией. При их назначении уменьшается высвобождение IL-8, MCP-1 и хемотаксис нейтрофилов (90). С этим связана рекомендация использовать с нейропротекторной целью антагонисты провоспалительных цитокинов и молекул клеточной адгезии (7). Повреждение клеток гиппокампа, связанное с глобальной ишемией, уменьшают ингибиторы ЦОГ (23, 64) и ФлА2 (13).

  Однако, в эксперименте индометацин (блокатор ЦОГ-1) и диклофенак (блокатор ЦОГ-1,2) не только не снижали экспрессию ЦОГ-2 в ткани мозга, вызванную фокальной ишемией, но и, наряду с ингибитором iNOS, показывали тенденцию к ее увеличению. Зато эффективны оказались МК-801 (антагонист NMDA-рецепторов), ингибитор фосфолипазы А2 квинакрин и дексаметазон. Причем, эффект дексаметазона был более выраженным, что может быть связано с тем, что его влияние на ЦОГ опосредуется несколькими механизмами: подавлением активности NF-кВ, ингибированием ФлА2 и блокадой высвобождения ФАТ (52).

  Другим препаратом, способным оказать противовоспалительный эффект на уровне ЦНС, является кетамин. Он способен дозо-зависимо блокировать синтез и секрецию фактора некроза опухолей - альфа (ФНОа, TNF) после введения мышам эндотоксина или кальциевого ионофора А23187 (80), индуцированную ФНОа лейкоцит-эндотелиальную адгезию (54), подавлять продукцию NO макрофагами и макрофаг-подобными клетками (74). Эти противовоспалительные эффекты кетамина связаны с блокадой экспрессии ядерного комплекса NF-kB, ответственного за активацию транскрипции генов ряда провоспалительных цитокинов, в частности - ФНОа. Так, было показано, что кетамин достоверно снижает индуцированную эндотоксином эксперссию фактора транскрипции NF-kB в клетках человеческой глиомы и клетках интактного мозга мышей (70). Учитывая то, что кетамин, как говорилось выше, обладает также антиглутаматергической активностью и оказывает влияние на ретикулярную формацию, перспективны клинические испытания его в качестве нейропротектора. Первый опыт применения кетамина как нейропротектора в клинике уже имеется. Так, ранее была показана эффективность комбинации кетамина с допаминсберегающим препаратом селегелином ("юмекс") при терапии апаллического синдрома у пациентов после тяжелой черепно-мозговой травмы. Применение данной комбинации позволило уменьшить проявления глиальной воспалительной реакции, что проявляется снижением концентрации в ликворе неоптерина и метаболитов NO - нитратов и нитритов, а также сопровождалось выходом из апаллического синдрома 9 из 11 пациентов в течение 30 дней (88). В более поздней работе авторами было показано, что Кетамин, при титрованном его введении в субнаркотической дозе (25 мг\час), вызывает клинически значимый нейропротекторный эффект у больных с тяжелой ЧМТ, заключающийся в достоверном улучшении таких клинических показателей, как смертность, скорость выхода из коматозного состояния, продолжительность ИВЛ, частота инфекционных осложнений. При таком режиме введения препарат может быть использоваться сразу после хирургического вмешательства. Инфузия кетамина в субнаркотической дозе вызывает торможение энцефалитической реакции в остром периоде после ЧМТ, предотвращает вторичное поражение ЦНС. При этом при титрованном использовании кетамина в субнаркотических дозах не отмечалось побочных эффектов, отмечаемых при внутривенном струйном введении. Напротив, улучшался "комплайнс" пациентов, значительное снижение частоты случаев "борьбы с респиратором" и судорожных эпизодов (4).

  C патофизиологической точки зрения оправдано использование агонистов дофаминовых рецепторов в ЦНС. Известно, что дофамин способен уменьшать вторичное повреждение мозга, оказывая такие эффекты, как блокада синтеза нейротоксинов, блокада пероксидации липидов, супрессия синтеза цитокинов (31, 32). Однако, молекула дофамина не проникает через гематоэнцефалический барьер, что диктует необходимость применять агонисты дофаминовых рецепторов с иной химической структурой или дофаминсберегающих препаратов, таких, как противопаркинсонические препараты селегелин, амантадин. В эксперименте агонист дофаминовых рецепторов пирибедил, введенный до повреждающего воздействия, защищает клетки мозга от гибели, связанной с окклюзией сосудов (16), предупреждает повышение уровня эксцитотоксических аминокислот и гидроксильных свободных радикалов, связанные с ишемией-реперфузией мозга (24).

  Многочисленными исследованиями показано, что часто за гибель клеток при ЧМТ, инсульте, остром инфаркте миокарда, острой почечной недостаточности ответственны процессы апоптоза, а не некроза (9, 38, 39, 46, 68). Апоптоз может запускать прямое воздействие на геном клетки (вирусы), глутамат, медиаторы воспаления, ишемия, кальций, т.е. все те факторы, которые, как уже сказано, обусловливают вторичное повреждение ЦНС (1). На внутриклеточном уровне исполнителями апоптоза являются белки семейства нижних каспаз (downstream caspases) и эндонуклеазы: ДНК-за-I, ДНК-за-II и Ca2+/Mg2+ эндонуклеаза (28, 57, 64, 89). Каспазы разрушают различные белки цитоскелета, ферменты репарации ДНК, протеинкиназы и являются ключевым звеном в гибели клетки. Среди обсуждаемых потенциальных путей воздействия на апоптоз - многие из вышеупомянутых путей нейропротекции: влияние на медиаторы воспаления, введение блокаторов глутаматергической нейротоксичности и протеолиза цитоскелета, исследование влияния нейротрофических факторов на апоптоз, использование ПГ Е, а также подавление экспрессии проапоптозных генов с использованием антисмысловых олигодезоксинуклеотидов (1).

  Таким образом, можно констатировать, что, во-первых, механизмы вторичного повреждения ЦНС при внутримозговом и субарахноидальном кровоизлияниях также, как и при черепно-мозговой травме, патогенетически имеют много общего с повреждением мозга при ишемии (фокальной и тотальной - при инфаркте мозга, постгипоксической энцефалопатии). Во-вторых, теоретически существует множество точек приложения для фармакологической коррекции развивающегося мозгового повреждения, основными из которых являются: блокада кальциевых каналов, использование "уборщиков" свободных радикалов, ингибирование нейротоксичности, обусловленной глутаматом, использование нейротрофических факторов (NGF, BDNF) или стимуляция их образования в мозговой ткани, и, наконец, блокада воспалительной реакции на уровне ЦНС. В-третьих, к сожалению, следует заключить, что подавляющее большинство предлагаемых вмешательств оказывают демонстративный эффект in vitro и в эксперименте на животных, но оказываются совершенно неэффективными при многоцентровых контролируемых клинических испытаниях. Складывается впечатление, что из существующих средств наиболее перспективными являются кетамин, поскольку обладает сразу несколькими позитивными качествами - блокада NMDA рецепторов, блокада синтеза провоспалительных цитокинов, высокая способность к проникновению через гематэнфефалический барьер. Перспективным препаратом можно считать амантадин, который сочетает свойства слабого блокатора NMDA - рецепторов и дофаминсберегающего препарата. Однако, проблемой, ограничивающей применение кетамина в неврологии, является необоснованное предубеждение в том, что кетамин в субнаркотических дозах влияет на внутричерепное давление и снижает порог судорожной готовности.

ЛИТЕРАТУРА:


1. Баснакьян А.Г., Басков А.В., Соколов Н.Н., Борщенко И.А. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции. Вопросы медицинской химии, № 5, 2000 г.

2. Виленский Б.С. Инсульт. - СПб., 1999.

3. Верещагин Е.И., Тарасов Р.С., Астраков С.В., Волков С.Г. Нейропротекция кетамином и допаминсберегающими препаратами в остром периоде черепно-мозговой травмы и терапии апаллического синдрома. Анестезиология и Реаниматология.-2004.-№4.-С.47-51

4. Consequences of Trauma, Shock and Sepsis. Munich, 2000. Ed: E.Faist,-P.243-248

5. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. - Политехника, 1998.

6. Неврология. Под редакцией М.Самуэльса. Москва, 1997.

7. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. Неврологический журнал,№ 3, 2001.

8. Щербакова И.В., Клюшник Т.П., Ермакова С.А., Ефремова Н.М., Скворцова В.И. Взаимосвязь воспалительных и аутоиммунных факторов при ишемическом инсульте. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, вып. 4, 2001.

9. Akiyama K., Gluckman T.L., Terhakopian A., Jinadasa P.M., Narayan S., Singaswamy S., Massey B. 3rd; Bing R.J. (1997) Tissue Cell 29, 733-743.

10. Aldskogius H. Lakartidningen 2000 Jul 26;9 (30-31):3358-3362 Related Articles, Books.

11. Bazan, N. G., de Turco, E. B. R. & Allan, G. (1995) J. Neurotrauma 12, 791-814.

12. Biagas K.V., Uhl M.W., Schiding J.K., et al.J.Neurotrauma. - 1992. - №9. - P.363-371.

13. Blackwell, G. J. & Flower, R. J. 1983 Br. Med. Bull. 39, 260-264.

14. Boet R, Mee E. . Neurosurgery 2000 Sep;47(3):602-6; discussion 606-7.

15. Bonventre JV, Huang Z, Taheri MR, O,Leary E, Li E, Moskowitz MA, Sapirstein A. Nature1997 Dec 11; 390(6660): 622-5.

16. Caldwell MA, Reymann JM, Bentue-Ferrer D, Allain H, Leonard BE. Neuropsychobiology 1996;34(3):117-24. .

17. Callaway JK, Beart PM, Jarrott B, Giardina SF. Br J Pharmacol 2001 Apr 8;132(8):1691-1698.

18. Castillo J, Davalos A, Alvarez--Sabin J, Pumar JM, Leira R, Silva Y, Montaner J, Kase CS. Neurology 2002 Feb 26;58(4):624-9.

19. Chao C.C. et al. Developmental Neuroscience.1995 -2.-P.97-105.

20. Clark G.D., Rothman S.M. Neurosci. 1987. V.21 N.3. P.665-671.

21. Clemens, J. A., Ho, P. P. K. & Panetta, J. A. 1991 Stroke (Dallas) 22, 1048-1052.

22. De Deyn PP, Reuck JD, Deberdt W, Vlietinck R, Orgogozo JM. Stroke 1997 Dec;28(12):2347-52

23. Davalos A, Fernandez-Real J.M., Ricart W 1994. Stroke 24: 1543-6.

24. Delbarre B, Delbarre G, Rochat C, Calinon F. Mol Chem Neuropathol 1995 Sep;26(1):43-52.

25. Del Zoppo G; Ginis I; Hallenbeck JM; Iadecola C; Wang X; Feuerstein GZ. Brain Pathol 2000 Jan;10(1): p95-112.

26. Ebert B, Mikkelsen S, Thorkildsen C, Borgbjerg FM. Eur J Pharmacol 1997 Aug 20;333(1):99-104 Related Articles, Books.

27. Eide K, Stubhaug A, Oye I, Breivik H. Pain 1995 May;61(2):221-8 Related Articles, Books, LinkOut

28. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H., Okawa K., Iwamatsu A., Nagata S. 1998 Nature 391 (6662), 43-50.

29. Fassbender K, Hodapp B, Rossol S, Bertsch T, Schmeck J, Schutt S, Fritzinger M, Horn P, Vajkoczy P, Kreisel S, Brunner J, Schmiedek P, Hennerici M. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001 Apr;70(4):534-7.

30. Feigin VL, Rinkel GJ, Algra A, Vermeulen M, van Gijn J. 2000. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000277.

31. Finnegan K.T. Neurosci.-N1.-P.14-19 -1993.

32. Giulian D, Corpuz M. J Neurosci Res.-N6.-P.681-93-1993.

33. Greenberg DA (1987). Ann Neurol 21: 317-3.

34. Habib, A., Creminon, C., Frobert, Y., Grassi, J., Pradelles, P. & Maclouf, J. (1993) J. Biol. Chem. 268, 23448-23454.

35. Haley EC, Kassell NF, Torner JC. (1993). J neurosurg 78: 548-53.

36. Haley EC, Kassell NF, Torner JC. (1993). J neurosurg 78: 537-47.

37. Haley EC, Kassell NF, Torner JC, Truskowski LL, Germanson TP. 1994. J Neurolog 80:788-96.

38. Harmon B.V., Corder A.M., Collins R.J., Gobe G.C., Allen J., Allan D.J., Kerr J.F. (1990) Intern. Radiat. Biol. 58, 845-858.

39. Jaffe R., Ariel I.; Beeri R., Paltiel O., Hiss Y., Rosen S., Brezis M. 1997 Exp. Nephrol. 5, 399-403.

40. Jaranowska A. et al. Molec. Chem Neuropath. - N2.-P.95-106.-1995.

41. Katsuki, H. & Okuda, S. 1995 Prog. Neurobiol. 46, 607-636.

42. Langham J, Goldfrad C, Teasdale G, Shaw D, Rowan K. (2000). Cochrane Database Syst Rev 2000; (2): CD000565.

43. Lanzino G, Kassell NF, Dorsch NW, Pasqualin A, Brandt L, Schmiedek P, Truskowski LL, Alves WM. J Neurosurg 1999 Jun;90(6):1011-7.

44. Lee, S. H., Soyoola, E., Chanmugam, P., Hart, S., Sun, W., Zhong, H., Liou, S., Simmons, D. & Hwang, D.(1992 J. Biol. Chem. 267, 25934-25938.

45. Lees KR; Asplund K; Carolei A; Davis SM; Diener HC; Kaste M; Orgogozo JM; Whitehead J. Lancet. 2000 Aug 12; 356(9229):597;Lancet. 2000 Jun 3; 355(9219):1925-6.

46. Li G.L., Farooque M., Holtz A., Olsson Y. (1999) Acta Neuropathol. (Berl) 98, 473-480.

47. Lipton SA, Rosenberg PA 1994. N Engl J Med 330: 613-22.

48. Marcheselli, V. L. & Bazan, N. G. 1996 J. Biol. Chem. 271, 24794-24799.

49. Marshall LF, Maas AI, Marshall SB, Bricolo A, Fearnside M, Iannotti F, Klauber MR, Lagarrigue J, Lobato R, Persson L, Pickard JD, Piek J, Servadei F, Wellis GN, Morris GF, Means ED, Musch B. J Neurosurg 1998 Oct;89(4):519-25.

50. Masada T, Hua Y, Xi G, Yang GY, Hoff JT, Keep RF. J Neurosurg 2001 Oct;95(4):680-6.

51. Meldrum B.S., Evans M.C., Swan J.H., Simon R.P. Med. Biol. 1987. V.65. N.2/3. P.153-157.

52. Miettinen S, Fusco FR, Yrjanheikki J, Keinanen R, Hirvonen T, Roivainen R, Narhi M, Hokfelt T, Koistinaho J. Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Jun 10;94(12):6500-5.

53. Mikkelsen S, Jorgensen H, Larsen PS, Brennum J, Dahl JB. Reg Anesth Pain Med. 2000 Sep-Oct;25(5):452-8.

54. Miller LS, Morita Y, Rangan U, Kondo S, Clemens MG, Bulkley GB. Int J Microcirc Clin Exp. 1996 May-Jun;16(3):147-54.

55. Minghetti L, Levi G. Prog Neurobiol 1998 Jan; 54(1):99-125 Related Articles, Books, LinkOut

56. Morgan MK, Jonker B, Finfer S, Harrington T, Dorsch NW.2000. J Clin Neurosci 2000 Jul;7(4):305-8.

57. Mukae N., Enari M., Sakahira H., Fukuda Y., Inazawa J., Toh H., Nagata S. 1998 Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 95, 9123-9128.

58. Nakagomi, T., Sasaki, T., Kirino, T., Tamura, A., Noguchi, M., Saito, I. & Takakura, K. 1989 Stroke (Dallas) 20, 925-929.

59. O'Banion, M. K., Miller, J. C., Chang, J. W., Kaplan, M. D. & Coleman, P. D. 1996 J. Neurochem. 66, 2532-2540.

60. Palmer GC. Curr Drug Targets 2001 Sep;2(3):241-71.

61. Petruk KC, West M, Mohr G et al. 1988. J Neurosurg 68:505-17.

62. Philippon J, Grob R, Dagreou F, Guggiari M, Rivierez M, Viars P. 1986. Acta Neurochir Wien 82: 110-14.

63. Pickard JD, Murray GD, Illingworth R et al. 1989. Br Med J 298:636-42.

64. Polzar B., Zanotti S., Stephan H., Rauch F., Peitsch M.C., Irmler M., Tschopp J., Mannherz H.G. 1994 Eur. J. Cell Biol. 64, 200-210.

65. Poungvarin N, Bhoopat W, Viriyavejakul A et al. 1987. N Engl J Med 316: 1229-33.

66. Raley-Susman K.M., Lipton P. Brain Res. 1990. V.515. N.1/2. P.27-388.

67. Ricci S, Celani MG, Cantisani TA, Righetti E. J Neurol 2000 Apr;247(4):263-6

68. Rink A., Fung K.M., Trojanowski J.Q., Lee V.M., Neugebauer E., McIntosh T.K.1995 Am. J. Pathol. 147, 1575-1583.

69. Roberts I. Cochrane Database Syst Rev 2000;(4):CD001527.

70. Sakai T, Ichiyama T, Whitten CW, Giesecke AH, Lipton JM. Can J Anaesth - 2000 Oct;47(10):1019-24 Related Articles, Books.

71. Sapirstein A, Bonventre JV. Neurochem Res 2000 May;25(5):745-53.

72. Semkova I, Krieglstein J. Brain Res Brain Res Rev 1999 Aug;30(2): p176-88.

73. Shapira Y. J. Neurosur. Anesthesiol. -N4.-P.231-240-1992.

74. Shimaoka M, Iida T, Ohara A, Taenaka N, Mashimo T, Honda T, Yoshiya I. Br J Anaesth. - 1996 Aug;77(2):238-42 Related Articles, Books.

75. Shimoyama M, Shimoyama N, Gorman AL, Elliott KJ, Inturrisi CE. Pain. - 1999 May;81(1-2):85-93 Related Articles, Books, LinkOut

76. Slusher BS; Vornov JJ; Thomas AG; Hurn PD; Harukuni I; Bhardwaj A; Traystman RJ; Robinson MB; Britton P; Lu XC; Tortella FC; Wozniak KM; Yudkoff M; Potter BM; Jackson PF. Nat Med 1999 Dec;5(12): p1396-402.

77. Smith SL; Hall ED. J Neurotrauma 1998 Sep;15(9): p707-19.

78. Sofroniew MV, Howe CL, Mobley WC. Annu Rev Neurosci 2001;24:1217-81.

79. Stephenson D, Rash K, Smalstig B, Roberts E, Johnstone E, Sharp J, Panetta J, Little S, Kramer R, Clemens J. Glia 1999 Aug;27(2):110-28.

80. Takenaka I, Ogata M, Koga K, Matsumoto T, Shigematsu A. Anesthesiology 1994 Feb;80(2):402-8. Related Articles, Books.

81. Takizawa T, Tada T, Kitazawa K, Tanaka Y, Hongo K, Kameko M, Uemura KI. Neurol Res 2001 Oct;23(7):724-30.

82. Thiel VE, Audus KL. Antioxid Redox Signal 2001 Apr;3(2):273-8.

83. Tirilazad for acute ischaemic stroke (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD002087.

84. Tommasino C, Picozzi P. Minerva Anestesiol 1998 May;64(5):225-7.

85. Touzani O, Young AR, MacKenzie ET (1994). In: Kriegistein J, Oberpichler-Schwenk H, eds. Pharmacology of Cerebral Ischaemia. Stuttgart: Medpharm, 575-88.

86. Uzan M, Tanriover N, Bozkus H, Gumustas K, Guzel O, Kuday C. Surg Neurol 2001 Dec;56(6):350-6.

87. van Der Worp HB, Kappelle LJ, Algra A, Bar PR, Orgogozo JM, Ringelstein EB, Bath PM, van Gijn J. Neurology 2002 Jan 8;58(1):133-5

88. Vereschagin E.I. Method of Brain Protection and treatment of Apallic Syndrome In: The Immune Consequences of Trauma, Shock and Sepsis. Munich, 2000.- P.55-60

89. Yang Y; Li Q; Ahmad F; Shuaib A. Neurosci Lett 2000 May 12;285(2): p119-22

90. Yasuda T., Takeshita H., Iida R., Nakajima T., Hosomi O., Nakashima Y, Kishi K. (1998) J. Biol. Chem. 273, 2610-2616.

91. Zhang W, Smith C, Monette R, Hutchison J, Stanimirovic DB. Acta Neurochir Suppl 2000;76:47-53.

Верещагин Е.И.

Взято с сайта http://www.icj.ru



Смотрите также:Вся аналитика (117)
Вся аналитика по этой теме (11)
Аналитика в формате RSS


Вход для компаний


Логин:
Пароль: Забыли?

Руководство по работе с порталом

MyMed